[Paper] 转录组条件化个性化De Novo药物生成用于AML的Metaheuristic Assembly与Target-Driven Filtering

发布: 3周前 (2025年12月25日 GMT+8 01:39)

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原文: arXiv

Source: arXiv - 2512.21301v1

概述

一个新的计算管线将患者的 RNA‑seq 配置文件直接关联到急性髓系白血病（AML）全新药物候选物的设计。通过将转录组特征转化为疾病相关蛋白上的结构“热点”，并利用定制的进化算法围绕这些热点组装分子，作者展示了一条可扩展的真正个性化从头药物发现路径。

转录组驱动的靶点选择： 使用 TCGA‑LAML 大规模 RNA‑seq 数据和加权基因共表达网络分析（WGCNA）定位 20 个高价值生物标志物（例如 HK3、SIGLEC9）。
非晶体靶点的结构预测： 应用 AlphaFold 3 为所有选定蛋白质生成高置信度的 3D 模型。
热点定量： 使用 DOGSiteScorer 在每个模型上定位并评分可药性口袋。
先反应进化元启发式算法： 设计了一种新颖的片段组装算法，通过迭代应用化学反应并结合多目标优化（结合对齐、合成可行性、药物相似性）来构建分子。
端到端验证： 整合 ADMET 过滤、QED 打分和 SwissDock 对接；突出显示了 Lead Ligand L1，其对 A08A96 生物标志物的预测结合自由能为 –6.57 kcal/mol。

数据摄取： 对 TCGA‑LAML 队列的批量 RNA‑seq 进行处理，生成共表达网络。挖掘与疾病结局最相关的模块，得到 20 个候选基因。
结构建模： 对每个基因产物，使用 AlphaFold 3 生成 3D 结构。DOGSiteScorer 引擎扫描这些模型，按体积、深度和可药性对口袋进行排序。
片段库准备： 选取约 1 万个商业可得的片段（符合三规则）作为构建块。
元启发式组装：
- 先反应编码： 与其随意组装原子，算法先选择一种化学反应（例如酰胺偶联、Suzuki 偶联），再挑选兼容的片段。
- 多目标适应度： 对每个候选分子进行评分，包含 (a) 关键药效团特征与口袋的几何对齐，(b) 合成可及性，和 (c) 药物相似性 (QED)。
- 进化循环： 种群通过突变（替代反应）、交叉（片段交换）和选择进行演化，收敛到高分化学型。
计算机内筛选： 前 200 个分子进行 ADMET 预测（毒性、代谢）并使用 SwissDock 对接，以估算结合自由能。

生物标志物热点质量: 所有20个靶点至少显示出一个口袋，其DOGSiteScorer评分 >0.7，表明具有高可药性。
化学新颖性: 生成运行产生了超过15 k个独特骨架，其与ChEMBL中任何分子的中位Tanimoto相似度 <0.3，确认了结构的原创性。
药物相似性: QED分布峰值在0.5–0.7之间，可与已知口服药物相媲美。
先导化合物识别: 配体 L1（MW = 312 Da，QED = 0.68）对接至A08A96热点，ΔG = –6.57 kcal/mol，并通过了所有ADMET阈值（未预测到hERG抑制，肝毒性低）。
可扩展性: 整个流程——从RNA‑seq到先导化合物列表——在一台普通的GPU工作站上约48 小时内完成，展示了常规临床使用的可行性。

结论: 本文展示了一个将系统层面转录组学与自定义、反应驱动的分子生成器相结合的概念验证，为 AML 乃至许多其他疾病的真正个性化药物设计开辟了现实路径。