[Paper] ProteinPNet：用于空间蛋白质组学中概念学习的原型部件网络

Source: arXiv - 2512.02983v1

概览

本文提出了 ProteinPNet，一种基于原型的深度学习框架，能够直接从肿瘤微环境（TME）的高维空间蛋白质组学数据中学习可解释的“空间基序”。通过在训练循环中嵌入原型部件网络，模型发现了能够区分肿瘤亚型的生物学意义模式，为黑箱 AI 与精准肿瘤学的可操作洞察之间架起了桥梁。

主要贡献

• 原型驱动的架构：将原型部件网络（最初用于图像分类）扩展至多路复用空间蛋白质组学，实现端到端学习判别性空间原型。
• 忠实的可解释性：不同于事后解释器，ProteinPNet 的原型是模型决策过程的一部分，保证所突出模式真正驱动预测。
• 带有真实标签的合成基准：提供了一个已知真实空间基序的受控数据集，以实现原型恢复的定量评估。
• 肺癌真实数据验证：在大规模空间蛋白质组学队列上应用该方法，发现与免疫浸润和组织模块化相关的原型，且与已知肿瘤亚型相符。
• 基于图和形态学的分析流水线：引入工具可视化并量化贡献于每个原型的细胞空间排列，使结果对生物学家和临床医生友好可读。

方法论

1. 数据表示 – 将每个组织切片建模为图：节点对应单个细胞（或斑点），携带高维蛋白表达向量，边缘编码空间邻近性（例如 Delaunay 三角剖分）。
2. 特征提取 – 图神经网络（GNN）为每个节点学习潜在嵌入，捕获分子和空间上下文。
3. 原型层 – 一组可学习的原型向量位于相同的嵌入空间。对每个节点，网络计算其与所有原型的相似度得分（如余弦距离）。
4. 原型激活图 – 与某原型相似度高的节点构成空间“激活图”。模型对这些激活图进行聚合（如最大池化），得到用于下游分类（肿瘤亚型）的全局表示。
5. 带原型正则化的监督训练 – 损失函数结合标准交叉熵与正则项，(a) 将原型推向真实数据块（原型覆盖损失），(b) 鼓励激活图稀疏/紧凑（可解释性损失）。
6. 评估 – 在合成数据上，将恢复的原型与真实基序通过 IoU 与聚类指标比较；在真实数据上，原型通过可视化检查并与已知生物标记（如 CD8⁺ T 细胞密度）相关联。

结果与发现

• 合成数据：ProteinPNet 能恢复 >90 % 的真实基序（IoU ≈ 0.85），且分类准确率与普通 GNN 相当。
• 肺癌队列：模型在区分主要组织学亚型（腺癌 vs. 鳞状细胞癌）上达到约 84 % 的准确率。
• 生物学意义的原型：
  • 原型 A 突出显示肿瘤巢周围的免疫细胞密集簇（高 CD45、CD8），对应“免疫炎症”肿瘤。
  • 原型 B 捕获富含成纤维细胞标记（α‑SMA）且免疫细胞稀少的基质区，匹配“沙漠”表型。
  • 原型 C 分离出微血管结构（VE‑Cadherin），在不同亚型间表现差异。
• 图层级洞察：网络分析显示原型对应细胞‑细胞相互作用图中的不同社区结构（模块度得分），暗示空间组织本身是一种预测性生物标志物。

实际意义

• 快速生物标志物发现：研究者可在新的空间组学数据上训练 ProteinPNet，自动挖掘候选空间签名，无需手动感兴趣区域标注。
• 面向临床的可解释 AI：由于原型可视化为细胞层级热图，病理学家能够将模型推理与组织学切片对照验证，提升 AI 辅助诊断的信任度。
• 可集成到现有流水线：原型层可替换进已有的基于 GNN 的流水线（例如单细胞 RNA‑seq 空间数据），提供即插即用的可解释性模块。
• 靶向疗法设计：识别出的免疫丰富或基质丰富基序可用于患者分层，指导免疫疗法或抗纤维化策略。
• 监管友好：提供内置、忠实解释的模型更符合新兴的医学 AI 法规，对透明度有明确要求。

局限性与未来工作

• 可扩展性：原型学习增加计算开销；在包含数百万细胞的全片图像上训练可能需要图采样或层次池化。
• 原型数量选择：原型数量是超参数；过少可能遗漏细微模式，过多则削弱可解释性。本文未探索自动化选择策略。
• 跨模态验证：本研究仅针对单一肺癌蛋白质组学平台；将方法推广至多重成像（如 CODEX）或空间转录组学需检验其通用性。
• 因果推断：虽然原型与生物过程相关，但框架本身不建立因果关系；结合扰动数据（如 CRISPR 筛选）可强化机制性论证。

ProteinPNet 证明，基于原型的深度学习能够将空间组学的“黑箱”转化为一套可解释、具生物学依据的模式——这一进展有望加速科研发现和临床决策。

作者

• Louis McConnell
• Jieran Sun
• Theo Maffei
• Raphael Gottardo
• Marianna Rapsomaniki

论文信息

• arXiv ID: 2512.02983v1
• 分类: cs.LG
• 发表时间: 2025 年 12 月 2 日
• PDF: Download PDF