3个问题：构建预测模型以表征肿瘤进展

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引言

正如达尔文的雀类鸟在自然选择的驱动下进化一样，构成癌症肿瘤的细胞同样会对选择压力作出反应，以求生存、进化和扩散。肿瘤是由复杂细胞群组成的，它们拥有独特的结构和变化能力。

如今，人工智能和机器学习工具提供了前所未有的机会，能够阐明在基因、表观遗传、代谢以及微环境层面上支配肿瘤进展的可推广规律。

Matthew G. Jones，MIT生物系助理教授，Koch综合癌症研究所和医学工程与科学研究所的成员，希望通过计算方法构建预测模型——与癌症下棋，理解肿瘤的进化和抗治疗能力，最终目标是改善患者预后。在本次访谈中，他描述了自己的当前研究工作。

您正在探索和表征肿瘤进展的哪个方面？

癌症中一个非常常见的现象是，患者最初会对治疗产生反应，但最终该治疗失效。这主要是因为肿瘤具有惊人且极具挑战性的进化能力：它们可以改变基因组成、蛋白信号传导组成以及细胞动力学。作为一个系统的肿瘤在结构层面也会进化。往往，患者会因肿瘤进化到我们无法再控制的状态，或以不可预测的方式进化而不治。

癌症可以被视为既极度失调又杂乱无章，同时又拥有不断变化的内部逻辑。我的实验室的核心论点是，肿瘤在空间和时间上遵循刻板的模式，我们希望利用计算和实验技术来解码这些转变背后的分子过程。

我们专注于肿瘤进化的一种特定方式：一种称为 extrachromosomal DNA (ecDNA) 的 DNA 扩增形式。该 DNA 从染色体上切除后环化，作为核内独立的 DNA 颗粒池存在。

ecDNA 最初在 1960 年代被发现时，被认为是癌症中的罕见事件。然而，随着研究人员在 2010 年代对大规模患者队列应用下一代测序技术，事实表明 ecDNA 扩增不仅赋予肿瘤更快适应压力和疗法的能力，而且其出现频率远高于最初的估计。

我们现在知道，这些 ecDNA 扩增出现在约 25 % 的癌症 中，尤其是最具侵袭性的类型：脑癌、肺癌和卵巢癌。由于多种原因，ecDNA 扩增可以改变肿瘤进化的“规则手册”，使其以令人惊讶的方式加速向更具侵袭性的疾病转变。

您如何使用机器学习和人工智能研究 ecDNA 扩增和肿瘤进化？

有一项使命要求将我在实验室的工作转化为改善患者生活的成果。我从患者数据出发，探索各种进化压力是如何驱动疾病以及我们观察到的突变的。

我们用于研究肿瘤进化的工具之一是 single‑cell lineage tracing。总体而言，这些技术让我们能够追踪单个细胞的系谱。当我们取样特定细胞时，不仅可以看到它的表型，还可以（理想情况下）精确定位侵袭性突变在肿瘤历史中的出现时间。这段进化历史为我们提供了一种研究动态过程的方式——这些过程在实时中往往无法直接观察，并帮助我们理解如何干预这种进化。

我希望我们能够更好地对患者进行分层，预测哪些患者会对特定药物产生响应，预见并克服药物耐受性，并发现新的治疗靶点。

什么让你对加入MIT社区感到兴奋？

吸引我的其中一点是工程与生物科学的卓越融合。在Koch研究所，每一层楼都被设计成促进工程师与基础科学家之间的交叉合作；而在校园之外，我们还能与波士顿地区更广阔的生物医学研究机构建立联系。

另一个吸引我的因素是MIT对教育、培训以及学生成功的高度重视。我坚信，学术研究与工业研究的根本区别在于，学术研究本质上是一项服务工作：我们在培养下一代科学家。

我的使命始终是将卓越带入计算与实验技术两个领域。我希望招募的学员热衷于合作，解决需要两种方法共同应对的重大问题。Koch研究所独特的布局正适合这种混合实验室模式：我的干实验室就在湿实验室旁边，促进协作，体现了研究所的整体愿景。