[Paper] 장기 작용 주사제에서 조기 및 완전 약물 방출 예측을 위한 Explainable Machine Learning

Source: arXiv - 2601.02265v1

Overview

장기 작용 주사제(LAIs)는 고분자 기반 약물 저장소로, 약물을 수주 또는 수개월에 걸쳐 방출하여 만성 질환의 복약 순응도를 크게 향상시킵니다. 이 논문에서 Robles와 Samad는 특별히 설계된 설명 가능한 머신러닝 파이프라인이 321개의 LAI 제형에 대해 초기(24‑72 h) 및 완전 방출 프로파일을 예측할 수 있음을 보여주며, 또한 어떤 물질 속성이 이러한 결과를 주도하는지 밝혀냅니다.

주요 기여

• Custom data transformation: 이질적인 인‑비트로 방출 곡선을 표준 머신러닝 모델에 적용 가능한 형식으로 변환합니다.
• 세 가지 예측 작업:
  1. 24 h, 48 h, 72 h에서의 누적 방출량 회귀.
  2. 방출 프로파일 유형 분류 (예: 단상, 이상, 삼상).
  3. 전체 방출 곡선에 대한 완전한 예측.
• Explainability via SHAP (Shapley additive explanations)를 사용해 제형 변수(폴리머 종류, 약물 적재량, 입자 크기 등)가 초기 방출과 후기 방출에 미치는 영향을 정량화합니다.
• Time‑independent modeling: 복잡한 이상/삼상 방출 패턴에 대해 기존의 시간‑의존 모델보다 우수한 성능을 보입니다.
• Open‑source implementation (코드 및 학습된 모델)으로 재현성을 보장하고 제형 과학자들이 빠르게 채택할 수 있도록 합니다.

방법론

1. Dataset Curation – 문헌에서 321개의 LAI 제형을 디지털화했으며, 각 제형은 23개의 물리화학적 기술자(중합체 화학, 약물 특성, 입자 형태 등)와 해당 인‑비트로 방출 곡선으로 주석이 달렸다.
2. Feature Engineering – 방출 곡선을 시간에 의존하지 않는 기술자 집합(예: 곡선 아래 면적, 초기 방출 기울기)을 사용해 요약함으로써 학습 문제를 명시적 시계열 모델링에서 분리했다.
3. Model Suite – Gradient‑boosted 트리(XGBoost)와 랜덤 포레스트를 회귀 및 분류 작업에 대해 학습시켰다. 하이퍼파라미터는 중첩 교차 검증을 통해 튜닝하여 비교적 작은 데이터셋에서 과적합을 방지했다.
4. Explainability – 각 예측에 대해 SHAP 값을 계산하여 저자들이 제형 속성의 중요도를 순위 매기고, 해당 속성이 예측을 어떻게 상승·하강시키는지 시각화할 수 있게 했다.
5. Evaluation – 초기 방출 회귀에 대한 Pearson r(72 시간에서 > 0.65), 프로파일 유형 분류에 대한 매크로 평균 F1‑score(0.87), 전체 곡선 예측에 대한 평균 절대 오차를 보류된 테스트 세트와 비교해 보고했다.

결과 및 발견

• 초기 방출 예측: 예측된 누적 방출량과 측정된 누적 방출량 사이의 상관관계가 24 h에 0.71, 72 h에 0.78로 향상되어 모델이 주요 초기 방출 메커니즘을 포착함을 나타냅니다.
• 프로파일 유형 분류: 모델은 단일상, 이중상, 삼중상 방출 곡선을 구분했으며 전체 F1‑score가 0.87로, 제한된 데이터에서도 신뢰할 수 있는 분류를 보여줍니다.
• 완전 방출 모델링: 시간에 의존하지 않는 단일 모델이 전체 방출 곡선을 재구성할 수 있었으며, 전통적인 시간 의존 모델이 어려워하는 지연된 이중상 및 삼중상 패턴을 정확히 재현했습니다.
• 특징 인사이트: SHAP 분석을 통해 폴리머 분해 속도, 약물‑폴리머 친화도 (log P), 입자 크기 분포가 초기 방출의 주요 요인으로 강조되었으며, 폴리머 분자량과 교차 결합 밀도가 이후 완전 방출 단계에서 지배적인 역할을 함을 확인했습니다.

실용적 함의

• 가속화된 제형 설계: 개발 팀은 공개된 모델에 후보 폴리머‑약물 조합을 입력하여 빠른 초기 방출 추정치를 얻을 수 있으며, 비용이 많이 드는 실험 bench 작업을 크게 줄일 수 있습니다.
• 위험 완화: 지연 방출에 가장 큰 영향을 미치는 속성을 파악함으로써 제조업체는 스케일‑업 과정 초기에 견고한 관리 전략(예: 더 엄격한 입자 크기 사양)을 우선 적용할 수 있습니다.
• 규제 지원: 설명 가능한 예측은 방출 거동에 대한 기계적 이해를 데이터 기반으로 제시하므로, IND/MAA 제출 시 제형 선택에 대한 근거로 활용될 수 있습니다.
• 플랫폼 확장: 시간‑독립 프레임워크는 최소한의 재학습으로 다른 저장 시스템(예: 마이크로스피어, 현장 형성 겔)에도 적용 가능하여, 약물 전달 프로그램 전반에 걸쳐 재사용 가능한 도구를 제공합니다.

제한 사항 및 향후 연구

• 데이터셋 크기 및 다양성: 321개의 제형은 LAI 연구에 있어 상당히 큰 규모이지만, 화학적 공간은 여전히 제한적이며 새로운 폴리머나 바이오제제에 대한 성능은 아직 검증되지 않았다.
• In‑Vitro와 In‑Vivo 전이: 모델은 in‑vitro 방출을 예측하지만, in‑vivo 약동학으로 연결하려면 조직 확산, 면역 반응 등 추가적인 생리학적 설명자가 필요하다.
• 동적 조건: 현재 접근법은 정적인 방출 매체를 가정하고 있다; 향후 연구에서는 pH 변화나 효소 분해 변화를 포함시켜 보다 현실적인 이식 환경을 모델링할 수 있다.
• 모델 일반화: 원시 방출 곡선을 직접 입력하는 딥러닝 아키텍처를 탐색하면 매우 불규칙한 프로파일에 대한 정확도를 더욱 향상시킬 수 있지만, 해석 가능성은 감소한다.

저자

• Karla N. Robles
• Manar D. Samad

논문 정보

• arXiv ID: 2601.02265v1
• 분류: q-bio.BM, cs.LG
• 출판일: 2026년 1월 5일
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