为什么蛋白质会折叠以及 GPU 如何帮助我们折叠

Source: Hacker News

在谈 AI 之前，我们必须先谈谈为什么蛋白质如此复杂

你知道有多疯狂吗？就在你阅读此文时，你体内大约有 20,000 种不同类型的蛋白质在工作。不是说总共只有 20,000 种蛋白质，而是 20,000 种类型。实际的蛋白质分子数量？数十亿。如果把所有细胞算进去，甚至是数万亿。

每一种都有特定的功能和特定的形状。如果 哪怕一种 类型折叠错误，都可能导致阿尔茨海默症、囊性纤维化、镰状细胞贫血、帕金森病、亨廷顿病、疯牛病，或其他数千种蛋白质错误折叠疾病。

你的身体每天在大约 37 万亿个细胞里完美地合成这些蛋白质，数十亿次——没有使用手册，也没有车间。

数十年来，科学家们一直在尝试仅凭氨基酸序列 预测 蛋白质会折叠成什么形状。整个职业生涯、诺贝尔奖、超级计算机都投入到了这个问题上。随后，AI 公司在 2020 年出现，声称已经解决了这个问题，并且的确取得了快速进展。

现在我们不仅在预测形状，还在 设计 全新蛋白质，这些蛋白质可以分解塑料、捕获二氧化碳，或以极高的精度定位癌细胞。

但在深入 NVIDIA 的角色之前，先来了解一下蛋白质到底是什么，以及为什么折叠是如此艰巨的挑战。

蛋白质 101：生命的乐高积木（只不过更复杂，而且它们会自我组装）

回想中心法则：DNA → RNA → 蛋白质。信息单向流动（逆转录病毒除外）。

蛋白质是一条氨基酸链，折叠成特定的三维形状，而这个形状决定了蛋白质的功能。
链 → 折叠 → 形状 → 功能。

氨基酸：写就你身体所有功能的 20 字母字母表

人体用 20 种标准氨基酸 来构建蛋白质（还有少数非标准氨基酸，但我们暂时不讨论）。把它们想象成字母，组合成能执行功能的机器。

每个氨基酸都有共同的主干：

• 氨基基团 (NH₂)
• 羧基基团 (COOH)
• 连接在中心碳上的氢原子

…以及一个独特的 侧链（R 基团），赋予每种氨基酸不同的“性格”。

让我向你介绍几种氨基酸（它们都有性格）

• 甘氨酸（Glycine） – 最小；侧链只有一个氢原子。灵活且善于合作。
• 脯氨酸（Proline） – 环状结构会产生弯折；是迫使链条弯曲的“叛逆者”。
• 半胱氨酸（Cysteine） – 含硫；两个半胱氨酸可以形成二硫键 (S‑S)，相当于化学订书钉。
• 色氨酸（Tryptophan） – 大而笨重；通常埋在蛋白质核心，因为它是疏水的。
• **天冬氨酸（Aspartic acid）& 谷氨酸（Glutamic acid） – 带负电；排斥其他负电，吸引正电。
• **赖氨酸（Lysine）& 精氨酸（Arginine） – 带正电；吸引负电基团，稳定结构。
• 苯丙氨酸（Phenylalanine）、亮氨酸（Leucine）、异亮氨酸（Isoleucine）、缬氨酸（Valine） – 疏水性；它们倾向于聚集在远离水的地方。

侧链决定了：

• 親水性 vs. 疏水性
• 电荷（正、负、中性）
• 大小（影响包装）
• 刚性 vs. 柔性
• 化学反应性

组合爆炸：可能性的天文数字

典型蛋白质含有 200–400 个氨基酸；有些如肌联蛋白（titin）甚至有 34,350 个。

对于一个仅有 100 个氨基酸的普通蛋白质，其可能的序列数是 20¹⁰⁰ ≈ 1.27 × 10¹³⁰。

• 可观测宇宙的原子数：约 10⁸⁰
• 可观测宇宙的恒星数：约 10²⁴

因此，100 残基序列的可能性大约比宇宙中的原子多 10⁵⁰ 倍。绝大多数序列根本不会折叠成功，而是聚集或被降解。进化在 35 亿年的时间里进行了一场巨大的暴力搜索，才找到了少数可行的折叠方式。

我们没有这么长的时间尺度，所以必须用更聪明的方法在 现在 设计蛋白质。

折叠：魔法发生的地方（也是一切可能出错的地方）

当核糖体完成蛋白质的翻译后，它会释放出一条长而线性的 多肽链。主链由重复的 NH‑CHR‑CO 单元通过 肽键 连接：

...—NH—CHR—CO—NH—CHR—CO—NH—CHR—CO—...

侧链（R 基团）从主链上伸出。合成完成后，链条立即开始探索构象，寻找由其序列决定的能量最低的三维结构。这个折叠过程快速、协同，是功能实现的关键——但也极易出错，进而导致疾病。